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中大通三年（公元531年），對六十八歲的梁武帝蕭衍來說，是傷痛的一年。這年四月，蕭衍的長子皇太子蕭統病死，年僅三十一歲。蕭統在蕭衍起兵討伐齊廢帝蕭寶卷那一年出生於襄陽，生母是丁夫人（名令光，蕭衍稱帝後立為貴嬪），當時蕭衍已經三十八歲，可以說晚年得子。第二年，蕭衍稱帝，立蕭統為皇太子。之後，蕭衍再生育七個皇子：豫章王蕭綜、晉安王蕭綱、南康王蕭績、邵陵王蕭綸、湘東王蕭繹、武陵王蕭紀。梁武帝對兒子教養非常嚴格，自幼學習儒家經典、史籍、詩文、兼及諸子百家，誦讀佛經，為他們選擇名師，結交年青才俊，培養兒子成為學貫今古、文武全才、通儒釋道三教的士人菁英。對於皇太子蕭統，更寄以厚望，年僅十四歲，便學習處理政務，年紀稍長，則參與決策，希望太子能使梁朝發揚光大。太子蕭統亦不負所望，努力學習，與幕僚編纂《文選》三十卷，成為中國古代文學的經典，又與高僧聯合編纂《金剛經》「三十二分則」，使原本冗長的經文簡明易讀。可惜太子英年早逝，武帝深感哀痛，給太子的諡號（音試，古代貴族、大臣死後，由朝廷據其生平功業、品德，給予的稱號）為「昭明」。昭明太子逝去，武帝為選擇新皇儲而苦惱，幾個月後，決定立第三子蕭綱為皇太子。蕭綱愛好文學，卻性格平庸，其他皇子及昭明太子諸子逐漸長大，對太子蕭綱並不尊重。

梁武帝蕭衍在位約五十年期間，南朝的對手北魏，經歷了由盛而衰，最後分裂為東、西兩個政權：東魏－北齊、西魏－北周。然而，北魏的分裂，並未為梁朝帶來利益，反而由於梁武帝的晚年昏聵，收容叛將，措置失當，使梁朝陷於沒頂之災。

公元493年，即齊朝永明十一年，蕭衍三十歲這年，北魏孝文帝遷都洛陽，標誌著北魏的統治者鮮卑人全盤漢化，而且以承繼中原王朝正統自居。北魏孝文帝隨即發動南征，企圖統一南方。此後三十年，北魏與南朝的齊、梁在淮河南北展開攻防戰，互有勝負，而淮河南岸的壽陽（今安徽省中部壽縣）及淮河以北的彭城（今江蘇省北部徐州市）等地，成為爭奪激烈的戰場。

梁武帝普通四年（公元523年）北魏爆發了席捲全國的叛亂：鎮守北方邊疆的「六鎮」胡漢軍人，不滿待遇不公，叛變南下，到處攻掠，中原大亂。梁武帝見北方大亂，下詔攻魏，襲壽陽、圍渦陽、攻淮陽，卻皆不能克。梁武帝派第二子豫章王蕭綜鎮守北方重鎮彭城，防範魏軍南下，但蕭綜一直以來懷疑自己是齊廢帝蕭寶卷的遺腹子，視梁武帝為殺父奪位仇人，於是趁機會獻出彭城，投降北魏。梁朝因此失去這個北方重鎮。

大通二年（528年），北魏契胡酋長爾朱榮率領部屬攻入洛陽，擁立新帝，大殺皇族及公卿大臣，史稱「河陰之難」。一些逃脫的北魏皇族投奔梁朝，其中有北海王元顥。梁武帝派大將陳慶之領兵護送元顥反攻，第二年，攻入洛陽，元顥在洛陽稱帝，卻密謀驅逐梁軍，其後爾朱榮大軍南下，陳慶之大敗逃回南方，全軍覆沒。當時朝廷公卿正為梁武帝在同泰寺出家而苦惱，無暇兼顧北方政局。

之後三、四年，北方經歷了連場政變、殺戮，分裂為以邊疆將領主導的東、西兩個政權：高歡為首．控制河北、河南、山西、山東的東魏；及宇文泰為首．控制關中、隴西的西魏政權。但梁朝因為昭明太子逝世，梁武帝多次捨身出家，朱异執掌朝政，而朱异但求安逸自保，避事不作為。