陳勝雖然失敗戰死，但他引發的反秦局面，已迅速蔓延東方各地，逃避秦朝隱居江東（長江下游以南，今蘇州一帶）的楚國貴族項梁、項羽叔侄，乘勢率領八千江東子弟，渡過長江北上，加入反秦行列。由於項梁有領兵經驗，而項羽作戰勇猛，迅速聚集了六、七萬人，屯兵下邳（今江蘇省北部邳州市，張良在刺殺始皇失敗後，隱身於此，據稱遇到一位老人，授以兵書），成為一支強大反秦隊伍。同一時間，楚國舊王族景駒被擁戴為楚王，屯兵在彭城附近（今江蘇省北部徐州市），與項梁相爭。沛公劉邦與豐縣豪傑雍齒爭奪豐縣失敗，謀求依附楚王景駒，卻因景駒戰敗彼殺，改為投靠項梁，成為項梁麾下將領。此時，劉邦在留（地名，今徐州附近）遇到謀士張良，結為知交。

項梁聽從老謀士范增意見，擁立楚懷王後裔，隱身民間替人牧羊的熊心為楚王，亦號稱「楚懷王」，奉為楚地群雄共主，把楚懷王安置在盱眙（今江蘇省中部盱眙縣），但軍權仍然掌握在項梁手中。

秦將章邯擊敗周文，領兵東出函谷關，乘勝進攻陳勝，陳勝敗死，章邯繼續揮軍東進，與控制沛縣、彭城、定陶、下邳等地（今江蘇、安徽、河南、山東數省交界）的項梁楚軍展開攻防戰，劉邦與項羽都參與多場戰役。此時，秦朝又派遣守衛北方邊境的大將王離領兵東下，支援章邯。秦二世二年九月，章邯、王離聯軍圍攻項梁於定陶（今山東省西南部菏澤市），項梁戰死，楚軍潰散，項羽退守彭城，沛公劉邦退守碭。

章邯已擊潰楚軍，認為楚地反叛勢力已不足為患，於是揮軍北上攻趙。《史記．高祖本紀》說：「章邯已破項梁軍，則以為楚地兵不足憂，乃渡河擊趙，大破之。當此時，趙歇為王，陳餘為將，張耳為相，皆走入鉅鹿城。章邯令王離、涉間圍鉅鹿，章邯軍其南，築甬道而輸之粟。」秦軍把鉅鹿城重重包圍，趙危在旦夕。

楚懷王熊心得知項梁戰死，楚軍潰散，於是從盱眙北上，到達彭城，重新召集兵馬，建立指揮中樞「併項羽、呂臣軍自將之；以呂臣為司徒，以其父呂青為令尹；以沛公為碭郡長，封為武安侯，將碭郡兵；封項羽為長安侯」，又立老謀士宋義為上將軍，項羽為次將，范增為末將，準備出兵救趙。同時，又派沛公劉邦往西進攻秦朝腹心之地。懷王熊心與諸將約定：「先入定關中者王之」。於是兵分兩路：北路由宋義、項羽率領，北上救趙，與秦將章邯、王離對決；西路由劉邦率領，向關中秦朝首都進軍，看誰能先攻破秦朝。