永曆十六年五月初八（清康熙元年、1662年6月23日）鄭成功病逝，虛齡三十九歲（未滿三十八周歲）。

在此之前，清順治十八年（南明永曆十五年、1661年11月24日)，清朝藉口與鄭成功勾結，處斬鄭成功父親鄭芝龍及其親族十一人。

鄭成功親征台灣時，安排長子鄭經（生於崇禎十五年、1642年10月）留守廈門（當時稱為思明州）。鄭經年少好色，與其弟鄭智之乳母陳昭娘私通，生下長子克臧，卻被正室唐氏指控「亂倫」，唐氏父親為鄭成功大將唐顯悅，向鄭成功告發，鄭成功勃然大怒，下令掌管廈門軍隊的堂兄鄭泰全數處死鄭經生母董氏、鄭經、陳昭娘與初生的鄭克臧等人。鄭泰拒命，鄭成功派親信大將領兵往廈門捉拿鄭經等人，鄭泰嚴陣以待，大戰一觸即發。在千鈞一髪之際，傳來鄭成功病逝消息，鄭泰等廈門將領擁立鄭經繼承延平王位，號稱「世藩」。同時台灣諸將蔡雲、李應清等推舉鄭成功之弟鄭襲為「東都主」，與鄭經對抗。

十一月初一（11月11日），鄭經率部從廈門出發，領兵東征，初七（11月17日）中午，至澎湖，十七日（11月27日）早晨，大霧蔽天，鄭經在鹿耳門登陸，擊敗鄭襲軍隊，鄭經控制台灣，誅殺叛將，叔叔鄭襲被押往廈門幽禁，其後鄭襲逃走投奔清朝。鄭經穩定台灣局面之後，疑心堂叔鄭泰奪權，並且與清朝勾結，囚禁鄭泰。鄭泰諸弟及諸子留守廈門，於是投降清朝，於廈門、金門、東山等島落入清朝手中。

鄭經繼承父志，重用陳永華、劉國軒等文武大臣，據史籍記述：陳永華善於治國，大力鼓勵開荒墾植，號召人民種蔗製糖，煮海水曬鹽，國用日漸豐足。又積極倡辦學校，創立書院，並接納洪旭「文事、武備两者不可缺一」的建議，令各鎮在農暇時教習武藝，「春、秋操練陣法」，又入深山伐木造船，增強武備。在鄭經治下，台灣日盛，「田疇市肆，不讓內地」。

永曆二十八年初（1674年、清康熙十三年）清朝爆發「三藩之亂」：鎮守雲南的平西王吳三桂、鎮守福建的靖南王耿精忠、鎮守廣東的平南王尚可喜之子尚之信等三個藩王，因清朝撤藩，聯合起兵反叛，並且聯絡海內外反清勢力與清朝對抗。鄭經應耿精忠邀請，由海路進攻沿海府縣為聲援，一時兵勢甚盛。但鄭經與耿精忠因爭奪泉州、漳州而交惡。清朝康熙帝派康親王傑書進攻福建，耿精忠戰敗，見大勢已去，於1676年降清。鄭經仍然佔據廈門，派人與傑書談判，提出稱藩納貢，不剃髮、不易服，「以台灣為箕子之朝鮮，為徐福之日本」。傑書向鄭經許諾，如果鄭軍撤離大陸沿海島嶼，退守台灣，向清朝稱臣納貢，就答應承認台灣藩屬地位，與台灣「通商貿易，永無嫌猜」。但被浙閩總督姚啓聖反對，不能實現。清軍猛攻廈門，鄭經戰敗，退回臺灣。

鄭經西進失敗之後，意志消沉，不理政務，長期隱居別館，以吟詩飲酒度日，政事由長子鄭克臧代理。清朝加強海禁，並且在福建沿岸設置多處要塞，封鎖台灣貿易，明鄭政權經過多年的征戰，財務已經嚴重透支，軍隊又缺乏補給，陷入困境。永曆三十五年正月二十八日（1681年3月17日），鄭經去世，享年四十歲（虛歲）。

附錄：鄭經詩選

《滿酋使來有不登岸不易服之說憤而賦之》
王氣中原盡，衣冠海外留。
雄圖終未已，日夕整戈矛。

《題東壁樓景自敘》
西郭樓臺近水濱，青山白雲相與鄰。
試問閣中誰隱者，昔日先朝一漢臣。

《悲中原未復》
胡虜腥塵遍九州，忠臣義士懷悲愁。
既無博浪子房擊，須效中流祖逖舟。
故國山河盡變色，舊京宮闕化成丘。
復仇雪恥知何日，不斬樓蘭誓不休！