崇禎十四、十五年期間，明朝在中原征剿流寇，及遼西抗禦清朝，都遭受重大挫敗，崇禎皇帝以及朝廷重臣，對於如何扭轉敗局已經束手無策。崇禎皇帝只好任命曾被楊嗣昌免職的老臣孫傳庭為兵部尚書，督河南、四川、湖廣、貴州等七省軍務，並改稱「督師」，對孫傳庭能討平流寇之亂寄以厚望。然而，李自成已攻破開封城，殺周王，率兵南下，攻陷湖廣承天府，摧毀嘉靖皇帝生父興獻帝陵墓，在襄陽自稱「新順王」，然後揮軍北上，向陝西邁進，直指潼關，如入無人之境。孫傳庭在朝廷催逼下，領兵在河南汝州攔截，卻遇上連日大雨，道路泥濘，糧食不繼，軍心搖動，李自成乘機進攻，一日內追殺四百里，直指孟津，明軍四萬餘人戰死，損失大量兵器輜重。十月初，李自成攻克潼關。孫傳庭進退失據，在陜西渭南被圍，十月初三戰死。

李自成進入陝西後，攻陷西安，俘虜秦王朱存樞，佔領陝西全省。崇禎十七年正月初一，在西安自稱皇帝，改國號「大順」。

薊遼方面，洪承疇兵敗被俘，投降清朝，錦州、寧遠城已失陷，只剩下山海關最後防線。兵部尚書陳新甲試圖與清朝議和，被清流派（東林黨餘緒）大臣指斥賣國，崇禎帝將陳新甲處死。戰不勝，和不成，崇禎皇帝把鎮守山海關重任，付託武將吳三桂，任命他為遼東總兵，封平西伯，寄望吳三桂緊守山海關大門。

崇禎十七年正月，李自成在西安稱帝之後，率領五十萬大軍越過黃河，向山西進軍，二月初五日，攻克太原，俘擄晉王朱求桂，然後挾持秦、晉二王向北京進軍。三月初一，進攻大同，大同總兵姜瓖投降，隨即連下宣府、居庸關、昌平。崇禎皇帝驚聞「流賊」己兵臨北京城下，十分恐慌，急調遼東總兵吳三桂、薊遼總督王永吉、昌平總兵唐通、山東總兵劉澤清入衛京城，並號召在京勳戚大臣捐助餉銀。但為時已晚，京城已亂成一片，有大臣建議遷都南下，有大臣建議遣送太子出城，但崇禎皇帝舉棋不定。

三月十五日，唐通投降李自成，北京城已無險可守；十七日，李自成大順軍炮轟西直門、平則門（阜成門）。半夜，守城太監曹化淳打開廣寧門（廣安門）放大順軍入城。十九日清晨，崇禎帝得知大勢己去，迫周皇后自盡，殺二公主，命太監帶走太子及兩皇子，然後命太監王承恩陪同，登上紫禁城背後的煤山（景山），瞭望宮殿，返回乾清宮，見大臣皆已逃散，於是到景山之下自縊殉國。史稱「甲申之變」。