萬曆二十年，明朝大軍討伐寧夏總兵官哱拜反叛臨近尾聲的時候，東北方的朝鮮國出現重大事故，逼使明朝介入一場曠日持久，消耗非常巨大的戰爭。這場戰爭就是歷時七、八年的萬曆朝鮮之役，朝鮮或韓國史書上稱為「壬辰倭亂」，而日本史書上則稱為「文祿・慶長之役」。

萬曆朝鮮之役的發生，是由於當時掌握日本軍政實權的「太閤大臣」豐臣秀吉(日語讀法：Toyotomi Hideyoshi)為了擴張勢力，派遣十六萬大軍、號稱二十萬，由大將小西行長、加藤清正等率領，渡過對馬海峽，侵略朝鮮國，試圖兼併朝鮮之後，再進侵明朝，達成其統治天下的野心。朝鮮國對突然來犯的日本侵略，措手不及，日本軍勢如破竹，連續攻陷首都漢城(今首爾)及西京平壤，短短一、兩個月內，朝鮮國土幾乎全部失陷，國王李昖(音松，韓語讀音為：Yi Yeon)逃亡到鴨綠江邊的義州，不斷派使臣向明朝求救。明朝大臣對出兵救援朝鮮有所顧慮，但萬曆帝一錘定音，決定出兵，並且徵調大將李如松，從寧夏前線趕赴朝鮮指揮作戰。

明朝援軍趕赴朝鮮救援，朝鮮軍民士氣大振。萬曆二十一年年初，李如松率領明朝援軍擊敗日軍將領小西行長，收復平壤，取得首戰勝利。其後明軍在碧蹄館受到日軍將領立花宗茂、小早川隆景襲擊，明軍慘敗。李如松改變策略，焚燒日軍糧庫，削弱日軍實力。同時，宇喜多秀家為首的日軍攻打幸州山城時，遭遇朝鮮將領權慄的抵抗，損失十分慘重。日軍節節敗退，被迫退至釜山。朝鮮水師名將李舜臣亦在慶尚道、全羅道沿岸牽制日軍戰艦，對日本本土與朝鮮之間的連絡構成極大威脅。日軍在海陸受挫的情況下被迫與明朝議和，明朝派使者沈惟敬到日本大阪與豐臣幕府談判，豐臣幕府提出七項要求：

一、迎明帝公主為日本皇后；

二、發展勘合貿易；

三、明日兩國武官永誓盟好；

四、京城及四道歸還朝鮮，另外四道割讓於日本；

五、朝鮮送一王子至日作為人質；

六、交還所俘虜的朝鮮國二王子及其他朝鮮官吏；

七、朝鮮大臣永誓不叛日本。

沈惟敬擅自答應了這七條，卻對同行的明朝使者謝用鋅、徐一貫等人詐稱豐臣秀吉已同意向明朝稱臣，請求封貢，並撤回侵朝日軍。於是在文久四年，即1595年5月，達成協議。萬曆帝得到日本願意稱臣納貢的「協議」，非常高興，派使者冊封秀吉為「日本國王」。秀吉認為明朝此舉是侮辱日本，再次發動戰爭，這一年是萬曆二十五年、日本慶長二年，公元1597年，因此又稱「慶長之役」。

萬曆帝見日本反覆，再次出兵支援朝鮮，以麻貴為備倭總兵官，統率南北諸軍；以山東右參政楊鎬為僉都御史，經略朝鮮軍務，並以兵部侍郎邢玠為尚書，總督薊、遼、保定軍務，經略御倭。明、日雙方在蔚山僵持，而朝鮮名將李舜臣在麗水附近的鳴梁海戰中，擊敗日軍水師主力，使戰局扭轉。

在兩軍對峙之際，慶長三年（1598年）7月，豐臣秀吉病逝，日軍無心戀戰。11月，明朝與朝鮮聯又在露梁海戰中大敗日軍，雖然李舜臣在戰爭中陣亡，但日軍受到重創，被迫全部撤退回國，慶長之役結束。文祿・慶長之役中，豐臣氏及參與戰鬥的藩主消耗了極大的財力，而德川家康由於留守日本本土，並未參戰，因此實力得以保存，為之後取代豐臣氏奠定了基礎。明朝亦因為出兵援助朝鮮而元氣大傷，朝廷財政緊絀，需要增加賦稅，百姓承受更沉重府擔，而明朝對遼東女真部落難以兼顧，建州女真首領努爾哈赤乘機坐大。