流寇在陝西、山西、河南、湖廣等省轉移攻掠，擾攘十年，官軍屢剿不絕，多次易帥，剿撫兼施，不但未見成效，而且流寇不斷擴充、坐大，甚至曾經攻破明太祖家鄉中都鳳陽，發掘皇家祖陵，以羞辱崇禎皇帝。群臣為應付流寇方略爭論不休，但束手無策，剿撫不定，崇禎皇帝為此焦慮不安。

崇禎九年（1636年）初新任五省總督盧象昇圍困高迎祥於鄖陽山區，但同年四月，後金天聰皇太極自稱皇帝，改國號大清，六月再出兵經內蒙古第三次侵擾北京外圍。盧象昇奉詔到宣府（今張家口市）指揮兵馬抗清，王家楨繼任五省總督，高迎祥等乘機突圍。
高迎祥突圍後準備越過秦嶺，進入陝西西安，卻被陝西巡撫孫傳庭擒殺。高迎祥殘部投奔李自成，自此李自成被推為「闖王」，繼續攻掠川、陝，湖廣交界山區。

崇禎十年（1637年），崇禎皇帝起用楊嗣昌為兵部尚書，負責處理清朝入侵及流寇擾亂危機。楊嗣昌進士出身，有才學，喜歡談論軍事、兵法，他的父親是前任陝西三邊總督楊鶴，崇禎初年楊鶴處理陝西流寇失效被罷免入獄，鬱鬱而終，楊嗣昌隱居家鄉，優游林下。崇禎皇帝未登位時，曾看過楊嗣昌的軍事著作，大為讃賞。崇禎五年，因遼東軍情告急，崇禎帝起用楊嗣昌視察邊疆軍務兵，楊嗣昌提出不少改革山海關邊防建議，頗有成效，因此崇禎皇帝對楊嗣昌信心十足，崇禎十年六月，任命楊嗣昌為禮部尚書兼東閣大學士，入參機務。楊嗣昌提出「四正六隅，十面張網」策略，封鎖流寇活動範圍於河南、陝西、湖廣交界山區，由洪承疇、孫傳庭、熊文燦等領兵分路包圍，然後各個擊破，最後全部殲滅。最初一年，戰略頗見成效，各路流寇紛紛投降，而李自成被洪承疇圍困於商洛山中。

同年冬天，清軍朝發動第四次南侵，北京震動，楊嗣昌深知朝廷兵力、財力不足以支持兩線作戰，力主與清朝議和，但遼東督師盧象昇主張堅決抵抗，崇禎皇帝和戰不定，盧象昇在北京以南與清軍交戰，但楊嗣昌手握兵權，事事掣肘，盧象昇屢戰失利，最後戰死沙場。崇禎急調洪承疇部北上勤王，李自成乘機突圍，向河南發展，聲勢復盛。